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鼻咽癌是中国南部和东南亚地区多发的一种癌症。根据国际癌症研究机构统计， 2020 年中国确诊鼻咽癌病例 60558 例，占当年全球确诊总数的 40%。鼻咽癌的病理学特征表现为肿瘤内部和附近经常被成分复杂的免疫细胞所浸润，这种微环境特征在理论上表明了免疫治疗在鼻咽癌中具有极高的潜力。然而在 I 期和 II 期临床试验中，鼻咽癌患者对 PD-1 卡瑞利珠单抗 (camrelizumab)、纳武单抗 (nivolumab) 和派姆单抗 (pembrolizumab) 疗法的反应率仅有 20%-30%。这说明我们仍需加强对鼻咽癌微环境中细胞异质性和动态功能的了解，从而优化针对鼻咽癌的精准治疗。单细胞转录组测序作为近年来新兴的细胞分析技术，现阶段已被广泛地应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌，肝癌和乳腺癌等癌症，为揭示肿瘤微环境在肿瘤发展中的作用提供生物学依据。然而，单细胞测序在鼻咽癌中的应用相对落后。2021 年 3 月，香港大学医学院 / 香港大学深圳医院关新元课题组采用单细胞测序技术，首次从单细胞层面上系统地对比了鼻咽癌肿瘤微环境和非恶性鼻咽微环境的构成和功能状态，揭示了鼻咽癌特有的微环境特征，鉴定出了一系列与免疫抑制和预后相关的分子特征及潜在的免疫治疗靶点，为后续探究鼻咽癌免疫抑制微环境形成的原因和开发新的免疫治疗靶点提供了重要的科学依据。图片来源：Nature Communications关新元课题组在 2019 年 – 2020 年之间收集了 11 例鼻咽癌患者的肿瘤样本和 3 例非恶性鼻咽淋巴增生的样本，进行了 5′ 单细胞转录组 + 免疫组库测序。 该研究根据每个细胞的独特的转录组表达谱，揭示了鼻咽癌组织中基质细胞的异质性，其中包括细胞亚型、浸润程度和动态功能。该研究发现，在鼻咽癌微环境中存在调节型 T 细胞和耗竭 T 细胞的显著富集。其中耗竭 T 细胞表达多种免疫检查点基因，如 PD-1、HAVCR2、LAG3。然而，相比于 PD-1，HAVCR2 在鼻咽癌微环境中的表达水平更高，表明 PD-1 单抗可能并不是鼻咽癌患者中最有效且普遍的免疫治疗靶点。调节型 T 细胞则高度表达多种免疫抑制和活化相关的基因，如 CTLA4、LAYN 和 CD27，表明其为鼻咽癌微环境中免疫抑制形成的主要驱动力。该课题组发现，大部分浸润性 T 细胞中的 IFN-γ 和 IFN-α 的信号通路被激活，可能表明干扰素在鼻咽癌微环境中的长期积累是调控 T 细胞功能状态的分子机制之一。通过结合单细胞 TCR 数据，研究者确定了 CD8+T 细胞中不仅存在中激活 — 耗竭的功能变化，还存在不同种耗竭 T 细胞（HAVCR2+—TOX+/PD-1High）之间的相互转化。该课题组根据关键基因在不同 T 细胞亚群中的表达情况，构建了量化评估 T 细胞功能状态的线性模型，该模型可以基于转录组测序数据，准确地量化鼻咽癌患者中 T 细胞群体的初始状态、激活状态、耗竭状态和免疫抑制状态。该研究同时首次解析了鼻咽癌微环境中 B 细胞的异质性。该研究发现，大部分 B 细胞群体，如初始 B 细胞、记忆性 B 细胞和效应 B 细胞和鼻咽癌患者的预后呈显著正相关，但其中双阴性 B 细胞（double-negative B cells）则和鼻咽癌患者的预后呈显著负相关。这一特殊 B 细胞类群常在自身免疫系统疾病中被发现，如系统性红斑狼疮和风湿病等，但首次在鼻咽癌微环境中被发现显著富集，其在肿瘤发展中的作用未被明确研究。未来可对此类 B 细胞进行更深层次的分子鉴定，或可成为预测鼻咽癌患者预后的生物标记物。2020 年初，Nature 集中报道了 B 细胞的浸润程度与免疫治疗的响应程度的相关性，其中着重讨论了 B 细胞中 CXC13-CXCR5 趋化机制和其在三级淋巴结构形成中的作用。在鼻咽癌微环境中，该课题组发现耗竭 T 细胞，尤其是 TOX+/PD-1High 的亚群，高度表达 CXCL13，可能是招募 CXCR5+B 细胞并促进三级淋巴结构形成的重要分子机制。单细胞互作分析也发现，除效应 B 细胞外，其他所有 B 细胞亚群均存在 CXCL13-CXCR5 互作，表明了耗竭 T 细胞中分泌的 CXCL13 是影响 B 细胞在鼻咽癌肿瘤微环境中浸润程度的因素之一。关新元课题组还根据单细胞数据构建了识别 T 细胞、B 细胞和髓系细胞主要亚群的基因标记矩阵，并利用 CIBERSORTx 解卷积分析方法，成功量化了效应 T 细胞、耗竭 T 细胞、调节型 T 细胞、初始 T 细胞、泛 B 细胞、效应 B 细胞、双阴性 B 细胞、树突状细胞、巨噬细胞和骨髓来源的抑制性细胞在鼻咽癌患者 RNA 测序数据中浸润程度，并且和单细胞测序结果完全符合。同时，树突状细胞和巨噬细胞和鼻咽癌患者的预后呈正相关，而骨髓来源的抑制性细胞则呈负相关。但鼻咽癌微环境中髓系细胞相对于 T 细胞和 B 细胞而言浸润程度较低，且分布具有较大个体特异性。该研究还使用 CellphoneDB 分析了鼻咽癌肿瘤微环境和非恶性鼻咽淋巴增生微环境中的 T 细胞内部与 B 细胞之间分子互作网络，着重分析了调节型 T 细胞与耗竭 T 细胞之间、耗竭 T 细胞和 B 细胞之间的相互作用，揭示了鼻咽癌微环境中潜在 T 细胞耗竭的相关分子机制，如 CTLA4-CD80、CD27-CD70 等。综上所述，关新元课题组利用单细胞转录组测序技术，揭示了鼻咽癌和非恶性鼻咽微环境中的基质细胞异质性，阐明了鼻咽癌独特的肿瘤微环境特征，发现了与鼻咽癌患者预后相关的特征基因和细胞亚群，从而为研究鼻咽癌微环境中的分子机制和优化鼻咽癌精准治疗提供了分子生物学上的依据。 参考文献: 小木虫小木虫，学术科研第一站，是中国最有影响力的学术站点之一。创建于2001年，会员主要来自国内各大院校、科研院所的博硕士研究生、企业研发人员。267篇原创内容Official Account
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0%。鼻咽癌的病理学特征表现为肿瘤内部和附近经常被成分复杂的免疫细胞所浸润，这种微环境特征在理论上表明了免疫治疗在鼻咽癌中具有极高的潜力。然而在 I 期和 II 期临床试验中，鼻咽癌患者对 PD-1 卡瑞利珠单抗 (camrelizumab)、纳武单抗 (nivolumab) 和派姆单抗 (pembrolizumab) 疗法的反应率仅有 20%-30%。这说明我们仍需加强对鼻咽癌微环境中细胞异质性和动态功能的了解，从而优化针对鼻咽癌的精准治疗。单细胞转录组测序作为近年来新兴的细胞分析技术，现阶段已被广泛地应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌，肝癌和乳腺癌等癌症，为揭示肿瘤微环境在肿瘤发展中的作用提供生物学依据。然而，单细胞测序在鼻咽癌中的应用相对落后。2021 年 3 月，香港大学医学院 / 香港大学深圳医院关新元课题组采用单细胞测序技术，首次从单细胞层面上系统地对比了鼻咽癌肿瘤微环境和非恶性鼻咽微环境的构成和功能状态，揭示了鼻咽癌特有的微环境特征，鉴定出了一系列与免疫抑制和预后相关的分子特征及潜在的免疫治疗靶点，为后续探究鼻咽癌免疫抑制微环境形成的原因和开发新的免疫治疗靶点提供了重要的科学依据。图片来源：Nature Communications关新元课题组在 2019 年 – 2020 年之间收集了 11 例鼻咽癌患者的肿瘤样本和 3 例非恶性鼻咽淋巴增生的样本，进行了 5′ 单细胞转录组 + 免疫组库测序。 该研究根据每个细胞的独特的转录组表达谱，揭示了鼻咽癌组织中基质细胞的异质性，其中包括细胞亚型、浸润程度和动态功能。该研究发现，在鼻咽癌微环境中存在调节型 T 细胞和耗竭 T 细胞的显著富集。其中耗竭 T 细胞表达多种免疫检查点基因，如 PD-1、HAVCR2、LAG3。然而，相比于 PD-1，HAVCR2 在鼻咽癌微环境中的表达水平更高，表明 PD-1 单抗可能并不是鼻咽癌患者中最有效且普遍的免疫治疗靶点。调节型 T 细胞则高度表达多种免疫抑制和活化相关的基因，如 CTLA4、LAYN 和 CD27，表明其为鼻咽癌微环境中免疫抑制形成的主要驱动力。该课题组发现，大部分浸润性 T 细胞中的 IFN-γ 和 IFN-α 的信号通路被激活，可能表明干扰素在鼻咽癌微环境中的长期积累是调控 T 细胞功能状态的分子机制之一。通过结合单细胞 TCR 数据，研究者确定了 CD8+T 细胞中不仅存在中激活 — 耗竭的功能变化，还存在不同种耗竭 T 细胞（HAVCR2+—TOX+/PD-1High）之间的相互转化。该课题组根据关键基因在不同 T 细胞亚群中的表达情况，构建了量化评估 T 细胞功能状态的线性模型，该模型可以基于转录组测序数据，准确地量化鼻咽癌患者中 T 细胞群体的初始状态、激活状态、耗竭状态和免疫抑制状态。该研究同时首次解析了鼻咽癌微环境中 B 细胞的异质性。该研究发现，大部分 B 细胞群体，如初始 B 细胞、记忆性 B 细胞和效应 B 细胞和鼻咽癌患者的预后呈显著正相关，但其中双阴性 B 细胞（double-negative B cells）则和鼻咽癌患者的预后呈显著负相关。这一特殊 B 细胞类群常在自身免疫系统疾病中被发现，如系统性红斑狼疮和风湿病等，但首次在鼻咽癌微环境中被发现显著富集，其在肿瘤发展中的作用未被明确研究。未来可对此类 B 细胞进行更深层次的分子鉴定，或可成为预测鼻咽癌患者预后的生物标记物。2020 年初，Nature 集中报道了 B 细胞的浸润程度与免疫治疗的响应程度的相关性，其中着重讨论了 B 细胞中 CXC13-CXCR5 趋化机制和其在三级淋巴结构形成中的作用。在鼻咽癌微环境中，该课题组发现耗竭 T 细胞，尤其是 TOX+/PD-1High 的亚群，高度表达 CXCL13，可能是招募 CXCR5+B 细胞并促进三级淋巴结构形成的重要分子机制。单细胞互作分析也发现，除效应 B 细胞外，其他所有 B 细胞亚群均存在 CXCL13-CXCR5 互作，表明了耗竭 T 细胞中分泌的 CXCL13 是影响 B 细胞在鼻咽癌肿瘤微环境中浸润程度的因素之一。关新元课题组还根据单细胞数据构建了识别 T 细胞、B 细胞和髓系细胞主要亚群的基因标记矩阵，并利用 CIBERSORTx 解卷积分析方法，成功量化了效应 T 细胞、耗竭 T 细胞、调节型 T 细胞、初始 T 细胞、泛 B 细胞、效应 B 细胞、双阴性 B 细胞、树突状细胞、巨噬细胞和骨髓来源的抑制性细胞在鼻咽癌患者 RNA 测序数据中浸润程度，并且和单细胞测序结果完全符合。同时，树突状细胞和巨噬细胞和鼻咽癌患者的预后呈正相关，而骨髓来源的抑制性细胞则呈负相关。但鼻咽癌微环境中髓系细胞相对于 T 细胞和 B 细胞而言浸润程度较低，且分布具有较大个体特异性。该研究还使用 CellphoneDB 分析了鼻咽癌肿瘤微环境和非恶性鼻咽淋巴增生微环境中的 T 细胞内部与 B 细胞之间分子互作网络，着重分析了调节型 T 细胞与耗竭 T 细胞之间、耗竭 T 细胞和 B 细胞之间的相互作用，揭示了鼻咽癌微环境中潜在 T 细胞耗竭的相关分子机制，如 CTLA4-CD80、CD27-CD70 等。综上所述，关新元课题组利用单细胞转录组测序技术，揭示了鼻咽癌和非恶性鼻咽微环境中的基质细胞异质性，阐明了鼻咽癌独特的肿瘤微环境特征，发现了与鼻咽癌患者预后相关的特征基因和细胞亚群，从而为研究鼻咽癌微环境中的分子机制和优化鼻咽癌精准治疗提供了分子生物学上的依据。 参考文献: 小木虫小木虫，学术科研第一站，是中国最有影响力的学术站点之一。创建于2001年，会员主要来自国内各大院校、科研院所的博硕士研究生、企业研发人员。267篇原创内容Official Account
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院 / 香港大学深圳医院关新元课题组采用单细胞测序技术，首次从单细胞层面上系统地对比了鼻咽癌肿瘤微环境和非恶性鼻咽微环境的构成和功能状态，揭示了鼻咽癌特有的微环境特征，鉴定出了一系列与免疫抑制和预后相关的分子特征及潜在的免疫治疗靶点，为后续探究鼻咽癌免疫抑制微环境形成的原因和开发新的免疫治疗靶点提供了重要的科学依据。图片来源：Nature Communications关新元课题组在 2019 年 – 2020 年之间收集了 11 例鼻咽癌患者的肿瘤样本和 3 例非恶性鼻咽淋巴增生的样本，进行了 5′ 单细胞转录组 + 免疫组库测序。 该研究根据每个细胞的独特的转录组表达谱，揭示了鼻咽癌组织中基质细胞的异质性，其中包括细胞亚型、浸润程度和动态功能。该研究发现，在鼻咽癌微环境中存在调节型 T 细胞和耗竭 T 细胞的显著富集。其中耗竭 T 细胞表达多种免疫检查点基因，如 PD-1、HAVCR2、LAG3。然而，相比于 PD-1，HAVCR2 在鼻咽癌微环境中的表达水平更高，表明 PD-1 单抗可能并不是鼻咽癌患者中最有效且普遍的免疫治疗靶点。调节型 T 细胞则高度表达多种免疫抑制和活化相关的基因，如 CTLA4、LAYN 和 CD27，表明其为鼻咽癌微环境中免疫抑制形成的主要驱动力。该课题组发现，大部分浸润性 T 细胞中的 IFN-γ 和 IFN-α 的信号通路被激活，可能表明干扰素在鼻咽癌微环境中的长期积累是调控 T 细胞功能状态的分子机制之一。通过结合单细胞 TCR 数据，研究者确定了 CD8+T 细胞中不仅存在中激活 — 耗竭的功能变化，还存在不同种耗竭 T 细胞（HAVCR2+—TOX+/PD-1High）之间的相互转化。该课题组根据关键基因在不同 T 细胞亚群中的表达情况，构建了量化评估 T 细胞功能状态的线性模型，该模型可以基于转录组测序数据，准确地量化鼻咽癌患者中 T 细胞群体的初始状态、激活状态、耗竭状态和免疫抑制状态。该研究同时首次解析了鼻咽癌微环境中 B 细胞的异质性。该研究发现，大部分 B 细胞群体，如初始 B 细胞、记忆性 B 细胞和效应 B 细胞和鼻咽癌患者的预后呈显著正相关，但其中双阴性 B 细胞（double-negative B cells）则和鼻咽癌患者的预后呈显著负相关。这一特殊 B 细胞类群常在自身免疫系统疾病中被发现，如系统性红斑狼疮和风湿病等，但首次在鼻咽癌微环境中被发现显著富集，其在肿瘤发展中的作用未被明确研究。未来可对此类 B 细胞进行更深层次的分子鉴定，或可成为预测鼻咽癌患者预后的生物标记物。2020 年初，Nature 集中报道了 B 细胞的浸润程度与免疫治疗的响应程度的相关性，其中着重讨论了 B 细胞中 CXC13-CXCR5 趋化机制和其在三级淋巴结构形成中的作用。在鼻咽癌微环境中，该课题组发现耗竭 T 细胞，尤其是 TOX+/PD-1High 的亚群，高度表达 CXCL13，可能是招募 CXCR5+B 细胞并促进三级淋巴结构形成的重要分子机制。单细胞互作分析也发现，除效应 B 细胞外，其他所有 B 细胞亚群均存在 CXCL13-CXCR5 互作，表明了耗竭 T 细胞中分泌的 CXCL13 是影响 B 细胞在鼻咽癌肿瘤微环境中浸润程度的因素之一。关新元课题组还根据单细胞数据构建了识别 T 细胞、B 细胞和髓系细胞主要亚群的基因标记矩阵，并利用 CIBERSORTx 解卷积分析方法，成功量化了效应 T 细胞、耗竭 T 细胞、调节型 T 细胞、初始 T 细胞、泛 B 细胞、效应 B 细胞、双阴性 B 细胞、树突状细胞、巨噬细胞和骨髓来源的抑制性细胞在鼻咽癌患者 RNA 测序数据中浸润程度，并且和单细胞测序结果完全符合。同时，树突状细胞和巨噬细胞和鼻咽癌患者的预后呈正相关，而骨髓来源的抑制性细胞则呈负相关。但鼻咽癌微环境中髓系细胞相对于 T 细胞和 B 细胞而言浸润程度较低，且分布具有较大个体特异性。该研究还使用 CellphoneDB 分析了鼻咽癌肿瘤微环境和非恶性鼻咽淋巴增生微环境中的 T 细胞内部与 B 细胞之间分子互作网络，着重分析了调节型 T 细胞与耗竭 T 细胞之间、耗竭 T 细胞和 B 细胞之间的相互作用，揭示了鼻咽癌微环境中潜在 T 细胞耗竭的相关分子机制，如 CTLA4-CD80、CD27-CD70 等。综上所述，关新元课题组利用单细胞转录组测序技术，揭示了鼻咽癌和非恶性鼻咽微环境中的基质细胞异质性，阐明了鼻咽癌独特的肿瘤微环境特征，发现了与鼻咽癌患者预后相关的特征基因和细胞亚群，从而为研究鼻咽癌微环境中的分子机制和优化鼻咽癌精准治疗提供了分子生物学上的依据。 参考文献: 小木虫小木虫，学术科研第一站，是中国最有影响力的学术站点之一。创建于2001年，会员主要来自国内各大院校、科研院所的博硕士研究生、企业研发人员。267篇原创内容Official Account
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有效且普遍的免疫治疗靶点。调节型 T 细胞则高度表达多种免疫抑制和活化相关的基因，如 CTLA4、LAYN 和 CD27，表明其为鼻咽癌微环境中免疫抑制形成的主要驱动力。该课题组发现，大部分浸润性 T 细胞中的 IFN-γ 和 IFN-α 的信号通路被激活，可能表明干扰素在鼻咽癌微环境中的长期积累是调控 T 细胞功能状态的分子机制之一。通过结合单细胞 TCR 数据，研究者确定了 CD8+T 细胞中不仅存在中激活 — 耗竭的功能变化，还存在不同种耗竭 T 细胞（HAVCR2+—TOX+/PD-1High）之间的相互转化。该课题组根据关键基因在不同 T 细胞亚群中的表达情况，构建了量化评估 T 细胞功能状态的线性模型，该模型可以基于转录组测序数据，准确地量化鼻咽癌患者中 T 细胞群体的初始状态、激活状态、耗竭状态和免疫抑制状态。该研究同时首次解析了鼻咽癌微环境中 B 细胞的异质性。该研究发现，大部分 B 细胞群体，如初始 B 细胞、记忆性 B 细胞和效应 B 细胞和鼻咽癌患者的预后呈显著正相关，但其中双阴性 B 细胞（double-negative B cells）则和鼻咽癌患者的预后呈显著负相关。这一特殊 B 细胞类群常在自身免疫系统疾病中被发现，如系统性红斑狼疮和风湿病等，但首次在鼻咽癌微环境中被发现显著富集，其在肿瘤发展中的作用未被明确研究。未来可对此类 B 细胞进行更深层次的分子鉴定，或可成为预测鼻咽癌患者预后的生物标记物。2020 年初，Nature 集中报道了 B 细胞的浸润程度与免疫治疗的响应程度的相关性，其中着重讨论了 B 细胞中 CXC13-CXCR5 趋化机制和其在三级淋巴结构形成中的作用。在鼻咽癌微环境中，该课题组发现耗竭 T 细胞，尤其是 TOX+/PD-1High 的亚群，高度表达 CXCL13，可能是招募 CXCR5+B 细胞并促进三级淋巴结构形成的重要分子机制。单细胞互作分析也发现，除效应 B 细胞外，其他所有 B 细胞亚群均存在 CXCL13-CXCR5 互作，表明了耗竭 T 细胞中分泌的 CXCL13 是影响 B 细胞在鼻咽癌肿瘤微环境中浸润程度的因素之一。关新元课题组还根据单细胞数据构建了识别 T 细胞、B 细胞和髓系细胞主要亚群的基因标记矩阵，并利用 CIBERSORTx 解卷积分析方法，成功量化了效应 T 细胞、耗竭 T 细胞、调节型 T 细胞、初始 T 细胞、泛 B 细胞、效应 B 细胞、双阴性 B 细胞、树突状细胞、巨噬细胞和骨髓来源的抑制性细胞在鼻咽癌患者 RNA 测序数据中浸润程度，并且和单细胞测序结果完全符合。同时，树突状细胞和巨噬细胞和鼻咽癌患者的预后呈正相关，而骨髓来源的抑制性细胞则呈负相关。但鼻咽癌微环境中髓系细胞相对于 T 细胞和 B 细胞而言浸润程度较低，且分布具有较大个体特异性。该研究还使用 CellphoneDB 分析了鼻咽癌肿瘤微环境和非恶性鼻咽淋巴增生微环境中的 T 细胞内部与 B 细胞之间分子互作网络，着重分析了调节型 T 细胞与耗竭 T 细胞之间、耗竭 T 细胞和 B 细胞之间的相互作用，揭示了鼻咽癌微环境中潜在 T 细胞耗竭的相关分子机制，如 CTLA4-CD80、CD27-CD70 等。综上所述，关新元课题组利用单细胞转录组测序技术，揭示了鼻咽癌和非恶性鼻咽微环境中的基质细胞异质性，阐明了鼻咽癌独特的肿瘤微环境特征，发现了与鼻咽癌患者预后相关的特征基因和细胞亚群，从而为研究鼻咽癌微环境中的分子机制和优化鼻咽癌精准治疗提供了分子生物学上的依据。 参考文献: 小木虫小木虫，学术科研第一站，是中国最有影响力的学术站点之一。创建于2001年，会员主要来自国内各大院校、科研院所的博硕士研究生、企业研发人员。267篇原创内容Official Account
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形成中的作用。在鼻咽癌微环境中，该课题组发现耗竭 T 细胞，尤其是 TOX+/PD-1High 的亚群，高度表达 CXCL13，可能是招募 CXCR5+B 细胞并促进三级淋巴结构形成的重要分子机制。单细胞互作分析也发现，除效应 B 细胞外，其他所有 B 细胞亚群均存在 CXCL13-CXCR5 互作，表明了耗竭 T 细胞中分泌的 CXCL13 是影响 B 细胞在鼻咽癌肿瘤微环境中浸润程度的因素之一。关新元课题组还根据单细胞数据构建了识别 T 细胞、B 细胞和髓系细胞主要亚群的基因标记矩阵，并利用 CIBERSORTx 解卷积分析方法，成功量化了效应 T 细胞、耗竭 T 细胞、调节型 T 细胞、初始 T 细胞、泛 B 细胞、效应 B 细胞、双阴性 B 细胞、树突状细胞、巨噬细胞和骨髓来源的抑制性细胞在鼻咽癌患者 RNA 测序数据中浸润程度，并且和单细胞测序结果完全符合。同时，树突状细胞和巨噬细胞和鼻咽癌患者的预后呈正相关，而骨髓来源的抑制性细胞则呈负相关。但鼻咽癌微环境中髓系细胞相对于 T 细胞和 B 细胞而言浸润程度较低，且分布具有较大个体特异性。该研究还使用 CellphoneDB 分析了鼻咽癌肿瘤微环境和非恶性鼻咽淋巴增生微环境中的 T 细胞内部与 B 细胞之间分子互作网络，着重分析了调节型 T 细胞与耗竭 T 细胞之间、耗竭 T 细胞和 B 细胞之间的相互作用，揭示了鼻咽癌微环境中潜在 T 细胞耗竭的相关分子机制，如 CTLA4-CD80、CD27-CD70 等。综上所述，关新元课题组利用单细胞转录组测序技术，揭示了鼻咽癌和非恶性鼻咽微环境中的基质细胞异质性，阐明了鼻咽癌独特的肿瘤微环境特征，发现了与鼻咽癌患者预后相关的特征基因和细胞亚群，从而为研究鼻咽癌微环境中的分子机制和优化鼻咽癌精准治疗提供了分子生物学上的依据。 参考文献: 小木虫小木虫，学术科研第一站，是中国最有影响力的学术站点之一。创建于2001年，会员主要来自国内各大院校、科研院所的博硕士研究生、企业研发人员。267篇原创内容Official Account
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b) 疗法的反应率仅有 20%-30%。这说明我们仍需加强对鼻咽癌微环境中细胞异质性和动态功能的了解，从而优化针对鼻咽癌的精准治疗。单细胞转录组测序作为近年来新兴的细胞分析技术，现阶段已被广泛地应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌，肝癌和乳腺癌等癌症，为揭示肿瘤微环境在肿瘤发展中的作用提供生物学依据。然而，单细胞测序在鼻咽癌中的应用相对落后。2021 年 3 月，香港大学医学院 / 香港大学深圳医院关新元课题组采用单细胞测序技术，首次从单细胞层面上系统地对比了鼻咽癌肿瘤微环境和非恶性鼻咽微环境的构成和功能状态，揭示了鼻咽癌特有的微环境特征，鉴定出了一系列与免疫抑制和预后相关的分子特征及潜在的免疫治疗靶点，为后续探究鼻咽癌免疫抑制微环境形成的原因和开发新的免疫治疗靶点提供了重要的科学依据。图片来源：Nature Communications关新元课题组在 2019 年 – 2020 年之间收集了 11 例鼻咽癌患者的肿瘤样本和 3 例非恶性鼻咽淋巴增生的样本，进行了 5′ 单细胞转录组 + 免疫组库测序。 该研究根据每个细胞的独特的转录组表达谱，揭示了鼻咽癌组织中基质细胞的异质性，其中包括细胞亚型、浸润程度和动态功能。该研究发现，在鼻咽癌微环境中存在调节型 T 细胞和耗竭 T 细胞的显著富集。其中耗竭 T 细胞表达多种免疫检查点基因，如 PD-1、HAVCR2、LAG3。然而，相比于 PD-1，HAVCR2 在鼻咽癌微环境中的表达水平更高，表明 PD-1 单抗可能并不是鼻咽癌患者中最有效且普遍的免疫治疗靶点。调节型 T 细胞则高度表达多种免疫抑制和活化相关的基因，如 CTLA4、LAYN 和 CD27，表明其为鼻咽癌微环境中免疫抑制形成的主要驱动力。该课题组发现，大部分浸润性 T 细胞中的 IFN-γ 和 IFN-α 的信号通路被激活，可能表明干扰素在鼻咽癌微环境中的长期积累是调控 T 细胞功能状态的分子机制之一。通过结合单细胞 TCR 数据，研究者确定了 CD8+T 细胞中不仅存在中激活 — 耗竭的功能变化，还存在不同种耗竭 T 细胞（HAVCR2+—TOX+/PD-1High）之间的相互转化。该课题组根据关键基因在不同 T 细胞亚群中的表达情况，构建了量化评估 T 细胞功能状态的线性模型，该模型可以基于转录组测序数据，准确地量化鼻咽癌患者中 T 细胞群体的初始状态、激活状态、耗竭状态和免疫抑制状态。该研究同时首次解析了鼻咽癌微环境中 B 细胞的异质性。该研究发现，大部分 B 细胞群体，如初始 B 细胞、记忆性 B 细胞和效应 B 细胞和鼻咽癌患者的预后呈显著正相关，但其中双阴性 B 细胞（double-negative B cells）则和鼻咽癌患者的预后呈显著负相关。这一特殊 B 细胞类群常在自身免疫系统疾病中被发现，如系统性红斑狼疮和风湿病等，但首次在鼻咽癌微环境中被发现显著富集，其在肿瘤发展中的作用未被明确研究。未来可对此类 B 细胞进行更深层次的分子鉴定，或可成为预测鼻咽癌患者预后的生物标记物。2020 年初，Nature 集中报道了 B 细胞的浸润程度与免疫治疗的响应程度的相关性，其中着重讨论了 B 细胞中 CXC13-CXCR5 趋化机制和其在三级淋巴结构形成中的作用。在鼻咽癌微环境中，该课题组发现耗竭 T 细胞，尤其是 TOX+/PD-1High 的亚群，高度表达 CXCL13，可能是招募 CXCR5+B 细胞并促进三级淋巴结构形成的重要分子机制。单细胞互作分析也发现，除效应 B 细胞外，其他所有 B 细胞亚群均存在 CXCL13-CXCR5 互作，表明了耗竭 T 细胞中分泌的 CXCL13 是影响 B 细胞在鼻咽癌肿瘤微环境中浸润程度的因素之一。关新元课题组还根据单细胞数据构建了识别 T 细胞、B 细胞和髓系细胞主要亚群的基因标记矩阵，并利用 CIBERSORTx 解卷积分析方法，成功量化了效应 T 细胞、耗竭 T 细胞、调节型 T 细胞、初始 T 细胞、泛 B 细胞、效应 B 细胞、双阴性 B 细胞、树突状细胞、巨噬细胞和骨髓来源的抑制性细胞在鼻咽癌患者 RNA 测序数据中浸润程度，并且和单细胞测序结果完全符合。同时，树突状细胞和巨噬细胞和鼻咽癌患者的预后呈正相关，而骨髓来源的抑制性细胞则呈负相关。但鼻咽癌微环境中髓系细胞相对于 T 细胞和 B 细胞而言浸润程度较低，且分布具有较大个体特异性。该研究还使用 CellphoneDB 分析了鼻咽癌肿瘤微环境和非恶性鼻咽淋巴增生微环境中的 T 细胞内部与 B 细胞之间分子互作网络，着重分析了调节型 T 细胞与耗竭 T 细胞之间、耗竭 T 细胞和 B 细胞之间的相互作用，揭示了鼻咽癌微环境中潜在 T 细胞耗竭的相关分子机制，如 CTLA4-CD80、CD27-CD70 等。综上所述，关新元课题组利用单细胞转录组测序技术，揭示了鼻咽癌和非恶性鼻咽微环境中的基质细胞异质性，阐明了鼻咽癌独特的肿瘤微环境特征，发现了与鼻咽癌患者预后相关的特征基因和细胞亚群，从而为研究鼻咽癌微环境中的分子机制和优化鼻咽癌精准治疗提供了分子生物学上的依据。 参考文献: 小木虫小木虫，学术科研第一站，是中国最有影响力的学术站点之一。创建于2001年，会员主要来自国内各大院校、科研院所的博硕士研究生、企业研发人员。267篇原创内容Official Account
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发现，如系统性红斑狼疮和风湿病等，但首次在鼻咽癌微环境中被发现显著富集，其在肿瘤发展中的作用未被明确研究。未来可对此类 B 细胞进行更深层次的分子鉴定，或可成为预测鼻咽癌患者预后的生物标记物。2020 年初，Nature 集中报道了 B 细胞的浸润程度与免疫治疗的响应程度的相关性，其中着重讨论了 B 细胞中 CXC13-CXCR5 趋化机制和其在三级淋巴结构形成中的作用。在鼻咽癌微环境中，该课题组发现耗竭 T 细胞，尤其是 TOX+/PD-1High 的亚群，高度表达 CXCL13，可能是招募 CXCR5+B 细胞并促进三级淋巴结构形成的重要分子机制。单细胞互作分析也发现，除效应 B 细胞外，其他所有 B 细胞亚群均存在 CXCL13-CXCR5 互作，表明了耗竭 T 细胞中分泌的 CXCL13 是影响 B 细胞在鼻咽癌肿瘤微环境中浸润程度的因素之一。关新元课题组还根据单细胞数据构建了识别 T 细胞、B 细胞和髓系细胞主要亚群的基因标记矩阵，并利用 CIBERSORTx 解卷积分析方法，成功量化了效应 T 细胞、耗竭 T 细胞、调节型 T 细胞、初始 T 细胞、泛 B 细胞、效应 B 细胞、双阴性 B 细胞、树突状细胞、巨噬细胞和骨髓来源的抑制性细胞在鼻咽癌患者 RNA 测序数据中浸润程度，并且和单细胞测序结果完全符合。同时，树突状细胞和巨噬细胞和鼻咽癌患者的预后呈正相关，而骨髓来源的抑制性细胞则呈负相关。但鼻咽癌微环境中髓系细胞相对于 T 细胞和 B 细胞而言浸润程度较低，且分布具有较大个体特异性。该研究还使用 CellphoneDB 分析了鼻咽癌肿瘤微环境和非恶性鼻咽淋巴增生微环境中的 T 细胞内部与 B 细胞之间分子互作网络，着重分析了调节型 T 细胞与耗竭 T 细胞之间、耗竭 T 细胞和 B 细胞之间的相互作用，揭示了鼻咽癌微环境中潜在 T 细胞耗竭的相关分子机制，如 CTLA4-CD80、CD27-CD70 等。综上所述，关新元课题组利用单细胞转录组测序技术，揭示了鼻咽癌和非恶性鼻咽微环境中的基质细胞异质性，阐明了鼻咽癌独特的肿瘤微环境特征，发现了与鼻咽癌患者预后相关的特征基因和细胞亚群，从而为研究鼻咽癌微环境中的分子机制和优化鼻咽癌精准治疗提供了分子生物学上的依据。 参考文献: 小木虫小木虫，学术科研第一站，是中国最有影响力的学术站点之一。创建于2001年，会员主要来自国内各大院校、科研院所的博硕士研究生、企业研发人员。267篇原创内容Official Account
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IFN-γ 和 IFN-α 的信号通路被激活，可能表明干扰素在鼻咽癌微环境中的长期积累是调控 T 细胞功能状态的分子机制之一。通过结合单细胞 TCR 数据，研究者确定了 CD8+T 细胞中不仅存在中激活 — 耗竭的功能变化，还存在不同种耗竭 T 细胞（HAVCR2+—TOX+/PD-1High）之间的相互转化。该课题组根据关键基因在不同 T 细胞亚群中的表达情况，构建了量化评估 T 细胞功能状态的线性模型，该模型可以基于转录组测序数据，准确地量化鼻咽癌患者中 T 细胞群体的初始状态、激活状态、耗竭状态和免疫抑制状态。该研究同时首次解析了鼻咽癌微环境中 B 细胞的异质性。该研究发现，大部分 B 细胞群体，如初始 B 细胞、记忆性 B 细胞和效应 B 细胞和鼻咽癌患者的预后呈显著正相关，但其中双阴性 B 细胞（double-negative B cells）则和鼻咽癌患者的预后呈显著负相关。这一特殊 B 细胞类群常在自身免疫系统疾病中被发现，如系统性红斑狼疮和风湿病等，但首次在鼻咽癌微环境中被发现显著富集，其在肿瘤发展中的作用未被明确研究。未来可对此类 B 细胞进行更深层次的分子鉴定，或可成为预测鼻咽癌患者预后的生物标记物。2020 年初，Nature 集中报道了 B 细胞的浸润程度与免疫治疗的响应程度的相关性，其中着重讨论了 B 细胞中 CXC13-CXCR5 趋化机制和其在三级淋巴结构形成中的作用。在鼻咽癌微环境中，该课题组发现耗竭 T 细胞，尤其是 TOX+/PD-1High 的亚群，高度表达 CXCL13，可能是招募 CXCR5+B 细胞并促进三级淋巴结构形成的重要分子机制。单细胞互作分析也发现，除效应 B 细胞外，其他所有 B 细胞亚群均存在 CXCL13-CXCR5 互作，表明了耗竭 T 细胞中分泌的 CXCL13 是影响 B 细胞在鼻咽癌肿瘤微环境中浸润程度的因素之一。关新元课题组还根据单细胞数据构建了识别 T 细胞、B 细胞和髓系细胞主要亚群的基因标记矩阵，并利用 CIBERSORTx 解卷积分析方法，成功量化了效应 T 细胞、耗竭 T 细胞、调节型 T 细胞、初始 T 细胞、泛 B 细胞、效应 B 细胞、双阴性 B 细胞、树突状细胞、巨噬细胞和骨髓来源的抑制性细胞在鼻咽癌患者 RNA 测序数据中浸润程度，并且和单细胞测序结果完全符合。同时，树突状细胞和巨噬细胞和鼻咽癌患者的预后呈正相关，而骨髓来源的抑制性细胞则呈负相关。但鼻咽癌微环境中髓系细胞相对于 T 细胞和 B 细胞而言浸润程度较低，且分布具有较大个体特异性。该研究还使用 CellphoneDB 分析了鼻咽癌肿瘤微环境和非恶性鼻咽淋巴增生微环境中的 T 细胞内部与 B 细胞之间分子互作网络，着重分析了调节型 T 细胞与耗竭 T 细胞之间、耗竭 T 细胞和 B 细胞之间的相互作用，揭示了鼻咽癌微环境中潜在 T 细胞耗竭的相关分子机制，如 CTLA4-CD80、CD27-CD70 等。综上所述，关新元课题组利用单细胞转录组测序技术，揭示了鼻咽癌和非恶性鼻咽微环境中的基质细胞异质性，阐明了鼻咽癌独特的肿瘤微环境特征，发现了与鼻咽癌患者预后相关的特征基因和细胞亚群，从而为研究鼻咽癌微环境中的分子机制和优化鼻咽癌精准治疗提供了分子生物学上的依据。 参考文献: 小木虫小木虫，学术科研第一站，是中国最有影响力的学术站点之一。创建于2001年，会员主要来自国内各大院校、科研院所的博硕士研究生、企业研发人员。267篇原创内容Official Account
